1968年当英国宣布从苏伊士运河以东撤军之际，正在竞选美国总统的尼克松把新加坡作为发展美国与东南亚国家友好关系的重点国家对新加坡进行了访问。1969年李光耀在参加伦敦召开的英联邦总理会议后正式访问美国，与就任不久的美国总统尼克松再次会谈，此后新、美关系以快速而稳健的步伐向前发展，李光耀也成为美国历届总统的座上客。近二十年来，他对美国在国际事务中，特别是太平洋地区有关问题的决策和作法，总是坦率地表明自己的观点，提出自己的建议。在尼克松就任美国总统前后，他三次与尼克松讨论美、中关系问题，他指出当苏联和美国的盟国都同中国进行对话时，美国却不同这个大国保持对话联系，这样做对美国很不利。他认为中苏有着漫长的边界线，苏联尚且能与中国保持接触，而美国也有一道由杜勒斯沿台湾海峡划出的人为边界，为什么不能与中国对话。同一时期，他还提醒美国应考虑摆脱与南越的盟约。他认为美国从南越撤军是不可取的，这样做只会造成灾难，即非共产党的越南彻底崩溃，同时将波及老挝和柬埔寨，甚至影响到泰国。1975年4月南越政权垮台，美国受到了极大的打击，当时美国舆论界有人主张美国应从亚洲大陆撤离，退守自日本经台湾、菲律宾至印度尼西亚的海岛防线，甚至有人主张美国应以关岛为第一防线。李光耀对这种主张甚为忧虑。他认为如果美国真的从中南半岛撤出，不会有任何民主国家，包括日本、英国、法国等可以填补这个空白，其结果将使苏联乘虚而入，后果不堪设想。同年5月他特意访问华盛顿，向白宫和国务院陈情献计。在福特总统为他举行的国宴中，他提醒美国，在印支政策失败之际，美国总统和国会在外交政策上应该取得一致意见，以恢复人们对美国在危机中采取行动的信心。并建议美国在撤离亚洲大陆的军事基地时，要缓慢地进行，不要操之过急，以免造成苏联有机会乘虚而入。
这一年12月美国总统福特在访问北京后返回美国时指出，美国作为太平洋海域的一个大国，在亚洲有重要的利益关系，并且有责任在减缓紧张、防止敌对、维持和平方面担负领导角色。尔后美国国会通过了福特总统提出的新太平洋主义政策，其要点是：一、美国的力量是太平洋地区稳定平衡的基本力量，维护美国的亚洲朋友及盟友的主权与独立仍为美国政策的最高目标；二、美国与日本的合作是美国战略的一个重要支柱；三、与中国关系正常化；四、美国继续参与东南亚地区的稳定与安全；五、美国相信亚洲的和平取决于政治冲突的解决；六、亚洲需要一种能够反映本地区所有人民愿望及抱负的经济合作组织。福特还允诺美国将给予东盟各国新的贸易机会及更适当的科技转让的安排。美国的这些政策，使李光耀感到欣慰，解除了他对因美军撤离可能影响太平洋地区，特别是东南亚地区的安全和稳定问题的担忧。
随着交往的加深，李光耀对美国的尊重和钦佩的心情更溢于言表。例如1985年10月他在访美时应邀在美国参众两院联席会议上发表演讲时说：“美国是一个伟大的国家，自1941年12月8日（太平洋战争爆发，美国向德、意、日宣战）以来的几十年里，美国所制订的决策，决定了人类历史发展的方向，并且确立了当代世界的形势。如果说战后世界能保持相当程度的和平，人类能享有空前程度的进步，主要应归功于美国的领导。”他认为美国之所以能成为一个伟大的国家，并不只是因为它强大，而是因为美国是一个以崇高理想为出发点的国家。只有理想的崇高力量，才能解释美国自第二次世界大战结束以来在使用庞大国力方面所持的仁慈态度，以及它援助其它国家，致力重建一个更繁荣世界的宽宏与慷慨。他说，四十年来美国历届政府和国会成功地遵循“建立一个各民族可以不必靠征服、支配或剥削其他民族就能实现其抱负的世界的基本原则”。“美国所鼓励的是一个国家不分大小强弱，对所有国家的主权和尊严都予以尊重的世界”。“在50和60年代，除了共产党中国、朝鲜和北越之外，所有西太平洋国家与美国的贸易都增加了。有许多获得了美国投资，美国是加速经济发展的原动力”。他还把第二次世界大战后欧洲帝国的崩溃和殖民地人民经过艰苦的民族主义斗争赢得的国家独立都归功于“美国的压力”。
当然李光耀对美国损害他国利益和干涉他国内政的行为也表示不满。早年他曾公开谴责美国中央情报局贿赂前政府部长林有福及企图收买新加坡政治部人员。1988年2月美国总统宣布取消新加坡和其他几个亚洲新兴工业国所享有的普惠税优待待遇引起新加坡各界人士的不满。同年4月美国驻新加坡大使馆一等秘书亨德里克森和某些美国国务院官员表示支持新加坡反对党领导人肖添寿的活动更引起新加坡党政领导人的气愤，副总理吴作栋等除严厉谴责美国干涉新加坡内政外的行为，还驱逐了亨德里克森。李光耀表示支持吴作栋的做法，并且向美国建议，设立一个由三名精通国际法和外交准则的专家组成中立的国际仲裁团以确定美国外交官和国务院官员是否干预了新加坡内政。但是为了继续保持与美国的友好关系，他又在国会发表讲话以平息民愤，安抚美国。他说：“我国的安全和战略利益是我反对和担心激起反美情绪的主要理由，没有稳定和安全，我们就不可能有经济增长、投资和贸易。”接着他说：“我从第二次世界大战以来所积累的经验，使我清楚地认识到美国这个强国是宽厚的。长久的人生阅历告诉我，美国人并不坏，他们没有恶意。他们是理想主义者与乐观主义者。美国人不像欧洲与亚洲大多数的古老国家的人民那样悲观与多疑。美国政府的作风充分反映了这些特征。”他引用近半个世纪的历史事实来说明美国是个无私的国家。他说：“二次大战后，欧洲遭受严重的战争破坏；如果没有美国的投资，如果美国多疑，不让其科技自由转移到欧洲，欧洲不可能重新获得繁荣，不可能在科技上迎头赶上，甚至在某些方面超过美国，反之欧洲可能走上共产主义的道路，而苏联将变得更为强大。同样的情况也发生在日本。”他以南沙群岛为例说：“那里也许蕴藏着石油，越南人虎视眈眈，中国海军现出踪迹，并在发生冲突后‘占领了’一些岛屿。菲律宾也在一些小岛上驻军，马来西亚和台湾也一样。如果没有美国的第七舰队，局面将变得非常危险，因为有些国家也许会采取军事行动解决纠纷。例如，苏联可能会决定供应核潜艇给越南，而使整支中国舰队覆没，并占领整个南沙群岛。这样的事情没有发生，是因为有美国这样的维持势力均衡的力量存在。也正因如此，各国才可以平安无事，避免发生浩劫。”因此他强调：“美国在西太平洋所扮演的角色，对非共亚洲的安全与稳定至关重要，对新加坡的利益也举足轻重，没有区域的安全和稳定，新加坡就不可能有经济增长，更不可能有投资和贸易，新加坡的安全仍然有赖于美国。”尽管自1985年起美国在经济上已由债权国转变为债务国，它在新加坡的最大外来投资国的地位被日本取代而屈居第二位；但李光耀仍然认为“无论如何美国仍然是超级强国”。他从“没有强国的势力均衡，便没有局势的稳定”这一观点出发，指出“新加坡至少需要一个超级强国的保护，才能维持平衡”，而这一个超级强国非美国莫属。