日本是目前新加坡最大的外国投资者，1988年投资总额超过33亿新元。它也是新加坡第四大贸易伙伴国；1987年双方贸易总额达98亿美元，但日本对新加坡的贸易顺差达43亿美元。尽管在历史上，日本军国主义者曾侵占过新加坡，并进行了三年零八个月的血腥统治，数以万计的新加坡人惨遭杀害，身临其境的李光耀对此深有感受。因此他曾表示：1951年9月美日签订的旧金山和约对日军的一切暴行完全不予追究并不代表新加坡的意向。然而随着时间的推移，从本国国家利益的实际出发，新加坡的工业化需要日本的参与，在60年代，新加坡的数种企业，如炼油厂、贸易及技术合作等均有日本人参加，因此新日关系成了新对外关系的重点。战后的日本，在美国的扶持下，经济迅速发展，到了60、70年代，东南亚地区已经成为日本倾销商品、输出资本和获取资源的重要地区。新加坡的投资环境、自由贸易等又是东南亚国家的佼佼者，因此维持新日良好关系是必然趋势。1967年即新加坡独立后的第三年，新加坡就迎来了日本首相佐藤的访问。时隔一年，李光耀以总理身份进行了回访，并受到最高礼遇一一日本天皇的接见。在这次访问中，他表示敬慕日本科技工业在世界的显赫地位，希望日本在新加坡工业化方面给予合作，但表示这种合作必须建立在双方互惠互利的伙伴关系基础上，而不愿意成为被周济和被援助的对象。尽管新加坡最终接受了日本2500万美元的战争赔偿和2500万美元条件优厚的贷款。他认为日本在国际事务中具有潜在的影响力，如果日本与中国达成某种有效协定，亚洲面貌及世界面貌均可改观。因此，当1972年日中关系正常化、1978年日中签订和平友好条约时，他表示欢迎，并且指出这将使亚洲地区出现新的势力平衡。
70年代和80年代初，西方世界普遍受到两次“石油危机”的冲击，而日本不仅顺利地渡过难关，还迅速地崛起成为世界第二经济大国和最大的债权国。尤其是1985年秋日元大幅度升值后，经过产业结构的调整，一些耗费劳动多的产业纷纷转向国外寻求投资场所，但它却保留技术的转让。在贸易上，它的大量贸易盈余也给贸易伙伴国造成了不少麻烦。对此李光耀曾经指出：“在这个新时代，日本不应只对东盟进行贸易与投资，还应着眼于促进东盟及东亚区域经济的成长。”希望日本“不要忘记东南亚人民的心灵创伤，因为人们对第二次世界大战记忆犹新”。他要求日本应该像美国那样成为东盟国家的资本和技术的输出国，同时又成为东盟国家产品的输入国。他提醒日本：“如果美国当年没有提供资金和科技工艺，西欧和日本在战后就不可能复苏，许多第二世界国家可能就不会发展到今天的程度。如果日本在今后十年或二十年内取得像过去四十年来那样的成就，日本就会起到像美国那样的作用。当然日本当务之急是处理好它的贸易盈余问题，也就是要使美国、西欧及南朝鲜、台湾，甚至新加坡的贸易赤字减少到他们可以接受的程度。”其有效办法是“放弃增加出口，用刺激国内需求来促进经济增长”。他还指出日本这种不断增长贸易盈余的结果是促成美国及欧洲采取保护主义措施的最主要原因，也将成为日本与东南亚国家在经济和政治上出现紧张关系的一个因素。而日本经济有今天这样繁荣的另一原因就是它的防务是由美国负责，巨额的军费被节省下来并转化成发展经济的资金，因此今天日本有责任与美国和欧洲共同体共同发挥在世界经济领域内的重要作用，为缓和世界紧张关系增加对发展中国家的经济援助，减轻美国的负担。他希望美国和日本在政治及经济方面维持合作关系，避免出现经济上的摩擦，以确保亚洲及太平洋区域的稳定与繁荣。在最近一次（1989年2月）访问日本时，他再次敦促日本加强与东盟国家的经济与技术合作，并且提出：“现在是亚洲合作使之形成世界大市场的良机，如果日本用自己的技术和资金帮助其他亚洲国家，二十年后它们就会达到70年代欧洲的水平。”
他也希望日本在亚太地区乃至在全球能充当更重要的角色，但要做到这一点，必须先消除人们对日本军国主义复活的恐惧心理；同时对日本又不得不警惕，因为“他们没有失去那些好斗的特性，所以应该要求他们遵守和平宪法”。
1966年4月，即新加坡宣布独立的第二年，新加坡同苏联签署了贸易协定。1968年初苏联和新加坡商人合股开办了新苏船务公司。同年6月两国建立了外交关系，并互派大使。1970年9月李光耀率领新加坡代表团访问莫斯科，与当时的苏联部长会议主席柯西金就发展两国关系、加强两国贸易和经济合作等问题举行会谈。在此期间，他应苏联记者的要求就1969年6月勃列日涅夫提出的建立亚洲集体安全体系的建议发表看法，他说：“新加坡对于这个建议一直很感兴趣，但希望更进一步完善，以便加强东南亚国家的和平与安全。”关于新、苏关系问题，他表示，他一向认为与非毗邻国家做朋友比较容易，而新加坡和苏联之间相隔着许多国家，因此“应该能够成为好朋友”。他还称赞柯西金是一位态度温和、具有相当能力与势心果断的人。对东南亚事务知之甚详。