1963年9月，新加坡加入马来西亚联邦。1965年8月9日因新对马种族政策等问题不满被迫退出马来西亚联邦。在8月8日，当李光耀在吉隆坡与当时的马来西亚总理拉赫曼进行历史性会晤时，拉赫曼说：“明天，当你离开马来西亚，我们也不再在议会和选区里争吵时，我们将再做朋友。我们将互助互利，我们将共同合作。”1970年马来西亚新总理拉扎克执政后，积极推行东南亚中立化计划，李光耀表示大力支持。1981年现任马总理马哈蒂尔上台后，两国关系得到了进一步发展。1982年8月李光耀访问马来西亚，即与马哈蒂尔达成几项协议：新航与马航将在1982年11月在新加坡与吉隆坡之间提供穿梭不停的班机服务；两国着手研究把天然气由马来西亚东海岸输送到新加坡的计划；两国的公务员训练学院和旅游促进局将进行密切合作；两国同意简化双方旅客出入境的检查程序；新加坡将在马来西亚投资兴办食品工业。如养虾、养螃蟹等。双方同意安排由柔佛州向新加坡提供饮用水，对新加坡征用马来西亚铁道局部分地段问题也达成协议。这次会谈可以说是两国关系的一次重大突破，许多积累已久的双边问题得到解决，开拓了合作新领域，彼此的一些芥蒂消除了，李光耀与马哈蒂尔的私人友谊也日益加深，李曾称他与马已成“心腹之交”。1988年1月和6月李两次访问了吉隆坡，会晤了马哈蒂尔并签署了经过多年酝酿的一份历史性协议书，使两国在饮用水、天然气和轮渡服务方面的合作进入新的阶段。李在签字仪式上强调：“两国的关系已经发展到一个高度互惠互利的阶段。”新加坡已加强了同马来西亚的联系，希望新、马两国年轻一代部长也同上一代领袖一样建立起相互了解的关系。
1989年8月新加坡政府表示愿意为美国提供军事设施，这引起了马来西亚的反对，李光耀和马哈蒂尔会谈后，马表示理解。马外交部长也宣布：“马来西亚虽不赞同美国在新加坡建立军事基地，但也不反对美国‘借用’新加坡的军事设施。”为了确保李光耀本人卸去总理职务后新、马能继续维持良好关系，他一再强调：“新、马双方要共同努力，以确保目前存在于最高层之间的和睦亲密关系进一步发展到中、低层中去，使双方的关系不至于过于呆板和拘泥于形式。”他认为两国新一代领袖出自两种不同的模式，因此他们之间的关系将会是一种就事论事的关系，这样的好处是双方不会陷入情感上的问题，坏处是他们将失去老一代领袖之间那种亲密感情，新、马两国老一辈领导人都经历过的考验，他们都懂得如何避开敏感问题，他希望两国新一代领袖也应该坚持这项原则一一不干涉对方的内政。李光耀最近又强调，“为了与邻国友好相处，新加坡的发展不宜超出邻国太多。”并且表示他希望新加坡的邻国在建设中取得成功，“因为一个繁荣的邻国能带来和平”，“邻国的成功将对新加坡的成功锦上添花”。
印尼是新加坡的近邻，人口为新的五十四倍，土地面积大于新数百倍。在地理上新加坡的东、西、南三面与印尼接壤，形同一只小猫，蜷伏于巨象之旁。但由于新加坡是一个优良的贸易港口，历来是印尼货物的集散地。第二次世界大战后，荷兰殖民者企图重新统治印尼，1945年8月宣布独立的印尼处于被封锁状态，于是新加坡成为印尼商人为该国军队采购武器弹药和粮食衣物的主要基地。60年代前期，新加坡对印尼的贸易额已占其转口贸易总额的25％以上。1963年印尼因反对马来西亚与沙巴、沙捞越和新加坡组成马来西亚联邦而采取“对抗”政策，新加坡与印尼的贸易完全中断，新加坡为此蒙受了巨大的经济损失。李光耀一向十分重视与印尼的关系，就在他执政的第二年，即1960年，当时新加坡的外交国防大权还掌握在英国政府手中，他就正式访问了印尼，受到当时的印尼总统苏加诺的热烈欢迎。在抵达雅加达机场时，他发表讲话说：“如果不是欧洲帝国主义的分割，马来亚、新加坡和印尼在历史上可能要比现在团结，但是当葡萄牙、荷兰、英国及法国闯进东南亚后，就像匪徒一样肆无忌惮地瓜分土地。在那段殖民时期，雅加达与阿姆斯特丹、新加坡与伦敦之间的关系要比雅加达与新加坡的关系更为密切，这就是欧洲殖民统治时期的荒唐结果。那段时期是亚洲的黑暗时期。”他称赞印尼是个“伟大的国家，它反对荷兰争取独立的斗争鼓舞了新加坡的民族主义者。印尼是个大国，在十四年前就主张独立，而新加坡是个小国，现在还在设法消除殖民统治的影响”。他表示：“当我们从殖民时代蒙昧中觉醒后，我们必须更新我们与邻邦之间的关系与友谊。”在国宴中他进一步指出：“新加坡与印尼的关系将不再像殖民时代那样只求商业利益，两国之间的合作应符合双方利益，也就是说新加坡与印尼的贸易往来不仅局限于获取经济利益，更重要的是新加坡要发挥货物集散地的作用去满足印尼的需要。”并且预言，“当印尼经济发展和新加坡工业建设完成时，两国间的贸易模式将要发生变化。”但是事与愿违，三年后印尼的对抗政策，使新加坡受到沉重的经济打击。1966年苏哈托取代苏加诺执掌印尼政权后，迅速结束对抗政策，但当时新加坡已脱离马来西亚联邦。1967年8月印尼恢复了与马来西亚的外交关系。9月与新加坡正式建立外交关系。1968年5月双方签订贸易与航海协定，从此两国关系走上了正常轨道。然而“对抗”遗留下的心理影响以及两国存在的一些实质性分歧，如新加坡海峡划分问题，新加坡对印尼贸易统计数字问题等使两国关系未能融洽。