不久，吴国桢又与海军总司令桂永清发生冲突。1950年1月，蒋介石在草山宾馆召集三军将领开会，并亲自主持会议。吴国桢发言时说：“时下财政困难，军队走私，决不允许。请在座三军首长，予以协助，尤其是海军的桂总司令。”此言一出，众人大为吃惊，都没料到吴国桢竟如此指名道姓地直言不讳。桂永清勃然大怒，厉声喝问：“海军走私没有？你拿出证据来。”吴国桢从容将事先备好的卷宗当众呈给蒋介石。蒋介石怒容满面，盯着桂永清说：“你自己看看。”桂永清当众受辱，绝不肯善罢甘休，请示“行政院”要求接收省林务局管辖的林班，并未等批复下来，下令海军陆战队强行占领。吴国桢作为省政府主席闻讯大怒，直接用军用电话找桂永清，问：“你干吗这么胡闹？”桂永清理直气壮地回答：“我已呈报‘行政院’。”吴国桢更怒：“我限你在明天撤离，否则我派保安司令部武装执行。”说完挂断电话。
吴国桢感到阻力太大，心灰意冷。但他对蒋介石还有幻想，因此天真地向蒋介石进言：“如钧座厚爱经国兄，则不应使其主持特务，盖无论其是否仗势越权，必将成为人民仇视之焦点。”[21]但蒋介石主意已定，自然听不进吴国桢的肺腑之言。吴国桢说：“此后钧座对于经国兄更加信任，不独任其控制特务及军队，且使之操纵党部并主持青年党。”此时，他终于认识到蒋介石“爱权之心，胜于爱国；爱子之心，胜于爱民”。吴国桢的这些言论早有特务报告当局，于是蒋介石决心除去这个不听话的走卒。
1953年4月，吴国桢请求辞职。蒋召见吴，谈及要吴同蒋经国合作。吴对蒋介石表示：“经国兄，我肯定要帮的，但他不应该做特务工作，天下人人怨恨。如做点社会方面的工作，我会尽力协助。”蒋一听不对胃口，就对吴说：“改天再谈。”
5月，吴国桢夫妇获美国方面邀请，准备出国，蒋介石父子决定扣住不放，最后经宋美龄斡旋，终于成行。条件是留下吴国桢的父亲与次子吴修潢作为人质。
吴国桢到美国后，顾及父亲和次子的安全，开始一段时间，他不说一句蒋氏父子的坏话。可是1954年1月，蒋氏父子削除“政学系”张群、王世杰等人时，把吴国桢也牵涉进去，报上还披露了他套取巨额外汇的内幕。1月25日，美华埠《民气日报》发表《劝吴国桢从速回台湾》，要吴国桢回台交代问题。吴遂将自我辩解之词作一启事寄给国民党“中央党部”秘书长张其昀，但久久不见回音，不禁由愤转恨。于是，他向台发难，接受了MGN台的电视访问，又接受合众社记者专访，攻击台湾政府过于专制，毫无民主可言，认为蒋经国的政治部，完全是苏联“契卡”的翻版。结果，美国舆论大哗，认为美国支持这样的政府是一切民主国家的奇耻大辱，各报争相报道，北美掀起“吴国桢风暴”。
蒋家父子及其干将对此无不“义愤填膺”。“立法院长”张道藩首先跳出来与吴国桢对骂，说吴反动、狂妄，犯有擅离职守、拒办移交、私自滥发钞票、非法乱纪、营私舞弊等13项罪行。吴国桢马上反击，发表《上蒋总统书》，说蒋经国是“太子”，是台湾政治进步之主要障碍，应送入美国大学读书，大陆不复不必返台。并批评蒋介石“自私之心较爱国之心为重，且又固步自封，不予任何人以批评建议之机会”。台湾当局恼羞成怒，认为吴国桢与外国的“粉红色伙伴”合作，以自由破坏自由。3月17日，“国大”建议政府吊销吴国桢护照，勒令其回国依法处办，如有违抗，即予明令撤职，通缉归案。最后，蒋介石亲自出面，发布“总统命令”，说吴国桢“出国甫及数月，即背叛国家污蔑政府”，“居心叵测，罪迹显著”，着即撤免其所任“行政院”政务委员一职，依法究办。但吴国桢远在美国，蒋介石鞭长莫及，“吴国桢事件”最后不了了之。
孙立人“兵变”被囚
“吴国桢事件”后，蒋介石更加不相信亲美派，狐疑的本性使他不由地对另一个同样重要的新亲美派陆军总司令孙立人也放心不下。
孙立人，安徽舒城人，就学清华，获美国印第安纳普渡大学工程学士，又毕业于弗吉尼亚军校。归国后任蒋介石海陆空军总司令部侍卫总队副总队长，税务警察总团特种兵团团长，三十八师师长，新一军军长。入缅作战属杜聿明麾下，因在仁安羌以不满1000的兵力，击退数倍于己的敌军，救出十倍于己的英国军队而获皇家勋章。他同马歇尔有校友之谊，与史迪威友善。1946年，杜聿明在东北战场上病倒，史迪威曾向蒋介石推荐孙立人负责东北军事。其时，蒋介石正视史迪威为眼中钉，三次请罗斯福换将。因此史迪威的推荐不仅不被允许，反而引起蒋介石的不快，从此对孙立人有了戒心。